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Stephanie Stone es una galardonada periodista cientÃfica y productora de video que cubre la biodiversidad, la sostenibilidad y la salud humana. Es cofundadora de la revista bioGraphic.
Crédito: Nick Higgins
Después de completar seis largas rondas de quimioterapia, Pedro R. L., de 75 años, recibió la noticia que él y su familia habÃan estado esperando: su leucemia linfocÃtica crónica estaba en remisión completa. Pero mientras su cuerpo aún se estaba recuperando, contrajo COVID-19. Fue ingresado en el Hospital Universitario Quirónsalud Madrid el 30 de enero de 2021. Los tratamientos iniciales fracasaron, y para el 25 de febrero habÃa desarrollado neumonÃa grave. Fue entonces cuando su médico, Pablo Guisado, les recomendó probar la plitidepsina, un potente compuesto antiviral en un ensayo clÃnico de fase 3 para tratar a pacientes hospitalizados con COVID.
La plitidepsina proviene de un lugar que pocos fabricantes de medicamentos habrÃan predicho: el fondo marino alrededor de Es Vedrá, una isla rocosa deshabitada frente a la costa suroeste de Ibiza, España. En 1988, la compañÃa farmacéutica madrileña PharmaMar organizó una expedición al sitio histórico, un afloramiento abrupto que se cree que inspiró el cuento de Homero en La Odisea sobre el canto de sirenas que atraen a los marineros a su muerte. Mientras buceaban en un arrecife lleno de corales púrpuras y abanicos de mar rojo, los cientÃficos sacaron a una criatura invertebrada comparativamente poco inspiradora de una ladera rocosa de 36 metros de profundidad: un tunicado translúcido de color amarillo pálido, Aplidium albicans, que se parecÃa a un fajo de tejidos faciales desechados.
Los investigadores estaban interesados en los tunicados porque filtran el plancton extrayendo agua continuamente a través de sus cuerpos en forma de barril. Junto con su comida, atraen virus y otros patógenos, por lo que necesitan fuertes defensas quÃmicas para combatir los organismos infecciosos, y eso los convierte en fuentes prometedoras de medicamentos.
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En 1990, PharmaMar habÃa aislado un compuesto de la muestra de A. albicans que era activo contra cultivos de cáncer y virus. PharmaMar persiguió el ángulo del cáncer porque los medicamentos contra el cáncer tienden a ser más rentables que los antivirales. Después de décadas de investigación y pruebas, en 2018 Australia aprobó la plitidepsina como tratamiento para el mieloma múltiple.
Cuando llegó la pandemia de COVID, los cientÃficos de la compañÃa demostraron rápidamente que la plitidepsina era efectiva contra el SARS-CoV-2 tanto en cultivos de laboratorio como en ratones, y superó a los antivirales de la competencia en ensayos preclÃnicos y directos. En 2020, PharmaMar lanzó un ensayo clÃnico de fase 1-2 para pacientes COVID hospitalizados que concluyó en 2021. Los resultados fueron dramáticos: el 74 por ciento de los pacientes con enfermedad moderada se recuperaron completamente dentro de una semana de su primera dosis. El ensayo de fase 3 debe terminar en diciembre. En mayo, el virólogo de PharmaMar, José Jimeno, dijo que la plitidepsina parecÃa ser superior a otros antivirales COVID. Su impacto en Pedro R. L. fue impresionante; después de dos ciclos de tratamiento, su neumonÃa y el resto de sus sÃntomas habÃan desaparecido por completo.
Los estantes congeladores albergan 18,000 cepas de microbios recolectadas durante 30 años. Los cientÃficos cultivan las cepas en cultivos, prueban sus propiedades biológicas y pueden secuenciar sus genomas en busca de genes explotables. Crédito: Devin Oktar Yalkin
Hoy en dÃa, en todo el mundo, hay 21 medicamentos aprobados que se obtuvieron del mar, la mayorÃa de ellos aislados de invertebrados. Otro tunicado, Ecteinascidia turbinata, que se adhiere a las raÃces sumergidas de los manglares, produjo la mezcla molecular que condujo a Yondelis, un medicamento para el sarcoma y el cáncer de ovario, y Zepzelca, que se dirige al cáncer de pulmón de células pequeñas. Una esponja negra que incrusta rocas de piscina de marea en el sur de Japón, Halichondria okadai, produjo un medicamento, ahora comercializado como Halaven, para tratar el cáncer de mama en etapa tardÃa. Y un péptido venenoso de un caracol cono, Conus magus, condujo a Prialt, un medicamento para el dolor crónico.
Los corales, las marinas, los gusanos marinos y los moluscos también han producido compuestos prometedores. "Durante los últimos 600 millones de años, estos invertebrados han estado viviendo en esta sopa microbiana que es como una placa de Petri", dice el ecólogo marino Drew Harvell de la Universidad de Cornell, explicando su necesidad de defensas robustas. Un litro promedio de agua de mar contiene alrededor de mil millones de bacterias y 10 mil millones de virus. Aunque los cientÃficos asumieron por primera vez que la mayorÃa de los invertebrados marinos desarrollaron sus propias armas, han aprendido en las últimas décadas que la mayorÃa de estas sustancias defensivas son en realidad producidas por microbios que viven simbióticamente dentro de los tejidos de las criaturas. El año pasado, por ejemplo, un equipo dirigido por Samar Abdelrahman del Instituto de TecnologÃa de Georgia probó cinco especies de marinas del Mar Rojo y encontró bacterias que producÃan agentes antibacterianos, antifúngicos y anticancerÃgenos.
Los cientÃficos del descubrimiento de fármacos, que durante décadas se centraron en la biologÃa terrestre porque era más familiar y de más fácil acceso, ahora reconocen ampliamente que los microbios, que dominan la diversidad biológica del océano, son las fuentes más probables de medicamentos derivados del mar. De los 23 nuevos medicamentos actualmente en ensayos clÃnicos, 16 son producidos por microbios, y otros cuatro provienen de invertebrados que probablemente deben su resistencia a los microbios simbióticos. En los últimos años, los cientÃficos han aislado miles de compuestos prometedores de microbios marinos, cuya diversidad refleja la gran variabilidad de las condiciones marinas. "En tierra, los microbios se secan; tienen problemas para mantener un equilibrio de lÃquidos", dice Harvell. "Pero los océanos son un ambiente mucho más permisivo y acogedor".
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Sin embargo, para la mayorÃa de los medicamentos marinos aprobados, el proceso ha llevado décadas, en parte debido a la financiación insuficiente y en parte porque aislar, probar y producir grandes cantidades de nuevos compuestos lleva mucho tiempo. Afortunadamente, los recientes avances en genómica, quÃmica y computación están permitiendo a los cientÃficos ser más especÃficos y eficientes en la búsqueda de medicamentos que salvan vidas desde el mar.
OBJETIVOS GENÉTICOS
En 1989, Paul Jensen trajo sedimentos del fondo marino de las Bahamas a su laboratorio en la Institución Scripps de OceanografÃa para extraerlos en busca de bacterias médicamente útiles. No fue fácil. Su primer desafÃo fue cultivar bacterias marinas en condiciones de laboratorio que son, en el mejor de los casos, una aproximación de las del océano. Luego, cuando algunas especies crecÃan, tenÃa que persuadirlas para que produjeran al menos algunas de las moléculas de su arsenal, a pesar de que no estaban sujetas a los mismos estÃmulos que enfrentarÃan en su entorno natural.
A pesar de estos obstáculos, Jensen finalmente descubrió una nueva especie de bacteria, Salinispora tropica, que produjo una nueva molécula que mata el cáncer. Ese compuesto, ahora comercializado como marizomib, acaba de completar un ensayo de fase 3 como medicamento para el glioblastoma, el cáncer cerebral mortal que se cobró la vida de John McCain y Beau Biden. Actualmente está a la espera de la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos. Marizomib es un poderoso ejemplo del potencial de las bacterias marinas para producir nuevos medicamentos, pero el proceso tomó más de tres décadas, motivando a Jensen y otros a buscar mejores enfoques.
A principios de la década de 2000, la genómica habÃa transformado su trabajo. Las primeras secuencias completas del genoma de microbios marinos, incluido S. tropica, revelaron que las especies que producÃan solo unos pocos compuestos en cultivos de laboratorio generalmente podÃan producir muchos más; algunos de ellos tenÃan docenas de grupos de genes codificantes de compuestos en su ADN. En pocos años, la metagenómica, el proceso de secuenciación del ADN de comunidades enteras de organismos en una muestra, reveló aún más potencial oculto. Los cientÃficos comenzaron a encontrar grupos de genes que codifican compuestos en especies que ni siquiera habÃan cultivado en el laboratorio.
Hoy Jensen también está buscando directamente moléculas en lugar de los microbios que las producen. En cuatro ocasiones durante el año pasado, los investigadores postdoctorales de su equipo se han adentrado en los lechos de pastos marinos frente a la penÃnsula point Loma de San Diego para sumergir láminas de cuentas diminutas y absorbentes, llamadas resinas, que extraen moléculas orgánicas del agua de mar. De vuelta en el laboratorio, Jensen analiza las muestras en busca de compuestos bioactivos, sustancias quÃmicas que pueden actuar sobre un organismo vivo.